马丽教授
在众多降糖药物中，胰岛素的有效性得到了国内外指南的肯定和推荐，但临床实践中，体重增加是起始胰岛素治疗的一个重要顾虑。体重增加不仅会使患者代谢异常进一步恶化，还会增加心血管风险。对于接受胰岛素治疗者，在重视降糖效果的同时，不可忽视对体重的控制。本文将深入探讨胰岛素对体重的影响，尤其是基础胰岛素类似物对于体脂代谢的作用。
地特胰岛素的体重优势或可推及对体脂的影响
接受胰岛素治疗的糖尿病患者，多存在体重增加的风险。据报告，在起始胰岛素治疗的第1年，胰岛素相关的体重增加为3～9kg。与之同时，多项研究显示，胰岛素治疗相关的体重增加多数归因于脂肪含量的增加；虽然起始胰岛素治疗后瘦体重有一定程度增加，但脂肪含量增加更为显著。体脂含量尤其是腹内脂肪的增加有可能进一步加剧体重增加、胰岛素抵抗，并增加心血管风险。
不同于多数胰岛素的是，长效基础胰岛素类似物地特胰岛素，在安全有效控制血糖的同时，并不带来明显的体重增加，这已在PREDICTIVE、SOLVE、A1chieve等多项临床研究中得到了证实。既然地特胰岛素能够减少体重增加，研究者禁不住进一步思考，地特胰岛素对于体脂代谢究竟产生了怎样的影响？基于此问题，已有研究者展开了一系列研究。
一项纳入接受基础+餐时胰岛素治疗2型糖尿病患者的研究显示，治疗3个月后，基础胰岛素选择地特胰岛素的患者体重、总脂肪量和内脏脂肪量分别较基线降低0.89kg、1.03kg和0.97kg，而应用中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素的患者则分别增加0.95kg、1.18kg和0.97kg，提示地特胰岛素具有减少内脏脂肪堆积的潜在作用（ObesityandMetabolism2008，4：165）。另一项研究中，起始基础胰岛素治疗6个月后，在血糖控制相似的情况下，与甘精胰岛素组相比，地特胰岛素组的体重（0.6kg对4.2kg）、总脂肪量（0.9kg对2.9kg）、躯干脂肪量（0.8kg对2.1kg）增加幅度均显著更低，且心外膜脂肪量降低程度更明显（-1.7mm对-1.1mm，组间无显著差异）（HormMetabRes2016，48：42）。上述研究均提示地特胰岛素与其他基础胰岛素相比，对于体脂代谢的作用存在显著差异。
地特胰岛素对脂肪干细胞分化的影响
在基础研究方面，已有研究者试图从调节脂肪生成、脂肪干细胞（ASC）分化等方面探讨地特胰岛素与人胰岛素对体脂代谢影响的差异（NutrMetabCardiovascDis2016，26：333）。
一项意大利研究，自25例受试者[男性17例，平均体质指数（BMI）31kg/m2；女性8例，BMI41kg/m2]的腹部皮下及内脏脂肪组织提取了ASC，分别在100nM人胰岛素、100nM地特胰岛素、1μM地特胰岛素或无胰岛素作用下分化约30天。结果显示，与人胰岛素相比，地特胰岛素组的皮下脂肪ASC向脂肪细胞分化的比例降低约35%（图1），两者的内脏脂肪ASC分化率相似；皮下脂肪ASC中，地特胰岛素组的脂质累积和脂滴大小较人胰岛素组分别降低约40%和50%，在内脏脂肪ASC中也得出类似结论（图2）；对于胰岛素信号通路的影响，地特胰岛素与人胰岛素作用相似；至于对相关基因表达的影响，与人胰岛素相比，地特胰岛素可显著降低皮下和内脏脂肪ASC分化过程晚期特异性基因（包括决定脂肪细胞表型的基础调节基因Pparg2及其下游基因Slc2a4、Cidec、Adipoq）的表达水平（图3）。
基于上述结果研究者认为，地特胰岛素可抑制ASC分化，这一作用是通过抑制晚期脂肪细胞特异性基因表达实现的。地特胰岛素通过抑制Pparg2激活影响整个脂肪细胞或脂质生成过程：抑制Pparg2激活可引起Slc2a4和Cidec的表达减少，减弱对葡萄糖的利用和脂肪从头合成，使ASC分化为脂肪细胞过程中形成的脂滴变小；抑制Pparg2激活，还会导致AdipoqmRNA水平下降，这与ASC分化为脂肪细胞的数量减少相关。
总而言之，与人胰岛素相比，地特胰岛素对ASC分化具有抑制作用，可减少脂肪细胞和脂肪生成。
地特胰岛素对脂肪因子表达的影响
地特胰岛素对于体脂代谢的影响不只局限于脂肪组织的生成与ASC分化，可能还参与脂肪因子表达的调节。近期，日本一项研究就地特胰岛素与甘精胰岛素对脂肪因子水平及血管内皮功能的影响进行了探讨（DiabetMed2016，33：1737）。
该研究纳入32例应用口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机予以甘精胰岛素或地特胰岛素治疗，24周后交叉接受另一种胰岛素。结果显示，两种胰岛素均能改善患者的血糖控制，低血糖发生率相似；甘精胰岛素组的体重显著增加，地特胰岛素组在治疗前后体重无显著变化（图4）；甘精胰岛素组瘦素/脂联素比值显著升高，地特胰岛素组该比值无显著变化；与甘精胰岛素相比，地特胰岛素组的血流介导内皮依赖性血管舒张功能（FMD）增加幅度显著更大（图5）。
作为脂肪因子，脂联素可预防动脉粥样硬化进展，在腹型肥胖人群中水平降低，瘦素则可引起血管内皮功能紊乱，在肥胖人群中水平升高，瘦素/脂联素比值增大与肥胖糖尿病患者的动脉粥样硬化进展相关。研究者认为，经地特胰岛素治疗患者的瘦素/脂联素比值无显著变化，提示地特胰岛素治疗可能其对血管功能无不良影响；与之同时，反映血管内皮功能的指标——FMD的变化也印证了这一点，研究结果显示地特胰岛素相比于甘精胰岛素对提高FMD的作用更强，提示地特胰岛素对于脂肪因子水平的调节作用可能参与其中。当然研究者也提出，基础胰岛素对于血糖控制的改善、对于纤溶和凝血系统调节因子的影响可能也发挥了改善血管内皮功能的作用。
总之，地特胰岛素作为基础胰岛素类似物不带来明显的体重增加，与其他基础胰岛素（NPH和甘精胰岛素）相比，地特胰岛素对于体脂含量的影响存在差别。近期发表的研究显示，地特胰岛素可通过降低脂肪细胞分化过程中的关键基因及其下游基因表达，抑制ASC分化，减少脂质累积；地特胰岛素还可调节多种脂肪因子，对血管内皮功能和动脉粥样硬化过程有一定改善作用。在未来，胰岛素对于体重、体脂代谢的影响还有待更多研究深入探讨。
