帕金森病（Parkinson'sdisease,PD）是一种以运动和胃肠功能障碍为特征的神经退行性疾病，胃肠功能障碍及胃肠道微生物群失调可在PD患者出现运动症状之前数年出现[1]。PD通常是由于α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)聚集和黑质多巴胺能(dopamine，DA)神经元丢失引起的[2]。CCAAT/增强子结合蛋白(CCAAT/enhancerbindingprotein,C/EBPβ)是一种炎症调节转录因子，在PD患者大脑中高度表达[3]。C/EBPβ可上调大脑内α-Syn、单胺氧化酶B和哺乳动物天冬酰胺内肽酶(Mammalianasparagineopeptidase，AEP)mRNA转录和蛋白表达[4]。AEP可切割PD患者脑内α-syn并促进其聚集和神经毒性，导致DA神经元丢失和运动功能障碍[5]。目前，越来越多的研究聚焦于“微生物-肠-脑”轴，然而，肠道微生物群失调在PD“肠-脑”轴损伤和运功能障碍中的因果作用尚不清楚，需要进一步研究。
近期，苏大附二院刘春风和徐医附院耿德勤团队在《中国神经再生研究（英文版）》（NeuralRegenerationResearch）2024年第9期发表了研究论文。该研究发现，肠道微生物群在鱼藤酮诱导的运动障碍，C/EBPβ/AEP信号激活和α-syn病理中起重要作用。此外，移植正常菌群可改善鱼藤酮诱导的运动障碍。
通过建立鱼藤酮诱导的PD小鼠模型，结合抗生素消融肠道微生物群和微生物粪菌移植，作者发现：鱼藤酮可导致小鼠肠道微生物群失调（图1）；鱼藤酮通过肠道微生物群损伤小鼠的结肠屏障（图2）；鱼藤酮通过肠道微生物群激活黑质中C/EBPβ/AEP通路，促进α-syn聚集和酪氨酸羟化酶神经元缺失（图3）；鱼藤酮诱导的运动障碍、C/EBPβ/AEP通路、内毒素血症和结肠粘膜厚度改变与肠道微生物群有关（图4）；此外，移植鱼藤酮小鼠的粪便微生物群到正常小鼠可引起运动障碍、肠道炎症和高内毒素血症(图5)；相反，移植健康小鼠的粪便微生物到鱼藤酮小鼠可减轻鱼藤酮诱导的运动障碍、肠道炎症、高内毒素血症和结肠屏障损伤（图6）。这些结果进一步强调了肠道微生物群失调和神经功能障碍之间的关联，重塑肠道微生物群结构可以减轻鱼藤酮的神经并发症。
综上所述，作者的研究结果证实肠道微生物群在鱼藤酮诱导的运动障碍、C/EBPβ/AEP信号通路激活和α-syn病理中起重要作用。此外，移植正常菌群可改善鱼藤酮诱导的运动障碍。本研究有一些需要注意的局限性。虽然本研究强调了肠道微生物群在PD发病机制中的重要作用，但本研究并未在物种水平上确定参与PD发生的特定微生物群。因此，宏基因组需要在进一步的研究中进行。其次，除了肠道微生物群的作用外，微生物代谢物也可能在PD的发生发展中发挥重要作用。因此，需要进行全成分非靶向代谢组学检测，以揭示肠道微生物群失调参与PD发生发展的其他可能机制。
图1：鱼藤酮可导致小鼠肠道微生物群失调
图2：鱼藤酮损伤小鼠的结肠屏障，依赖于肠道微生物群
图3：鱼藤酮通过肠道微生物群激活黑质中C/EBPβ/AEP通路，促进α-syn聚集和酪氨酸羟化酶神经元缺失
图4：肠道微生物群与运动障碍、C/EBPβ/AEP通路、内毒素血症和结肠粘膜厚度的关系
图5：移植鱼藤酮小鼠的粪便微生物群到正常小鼠可引起运动功障碍、肠道炎症和高内毒素血症
图6：移植健康小鼠的粪便微生物到鱼藤酮小鼠可减轻鱼藤酮诱导的运动功能障碍、肠道炎症、高内毒素血症
参考文献
[1]BhattaraiY,'sdisease:Aregutmicrobesinvolved?;319:G529-540.
[2]';310:12-16.
[3]Pulido-SalgadoM,Vidal-TaboadaJM,/EBPbetaandC/EBPdeltatranscriptionfactors:;132:1-33.
[4]WuZ,XiaY,WangZ,/EBPbeta/delta-secretasesignalingmediatesParkinson'sdiseasepathogenesisviaregula;26:568-585.
[5]ZhangZ,KangSS,LiuX,gicactivitiesinParkinson';24:632-642.
摘要：帕金森病胃肠道功能障碍可比运动症状的出现早数年。肠道微生物群失调与帕金森病的发病机制有关，但其在运动功能障碍中的因果作用和机制仍完全未知。细菌内毒素激活的CCAAT/增强子结合蛋白β/天冬酰胺内肽酶（C/EBPβ/AEP）信号转导可促进α-突触核蛋白的转录，从而导致帕金森病的发病。实验旨在利用鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠模型，结合抗生素诱导的微生物群耗竭和粪便微生物群移植，研究肠道微生物群在C/EBPβ/AEP信号传导、α-突触核蛋白病理学和运动症状中的作用。实验发现，鱼藤酮会导致小鼠肠道微生物群失调、肠道屏障紊乱、C/EBPβ/AEP通路激活、α-突触核蛋白聚集以及黑质中酪氨酸羟化酶神经元缺失，从而导致小鼠运动障碍。然而，在抗生素预处理的肠道微生物群缺失小鼠中，鱼藤酮没有这些不良影响。重要的是，移植健康小鼠的粪便微生物群可缓解鱼藤酮诱导的运动障碍、肠道炎症、内毒素血症和肠屏障损伤。这些结果表明，肠道微生物群失调在鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠模型的运动障碍、C/EBPβ/AEP信号激活和α-突触核蛋白病理学中的重要作用。说明补充健康的微生物群可为改善帕金森病运动障碍的进展提供安全有效的治疗方法。
