导读
“我有病，写字困难，提着笔的手不听指挥有时候一支笔在我的手里有千斤重”，这是著名作家巴金在罹患帕金森病8年时写下的文字；“这是我一生中最艰难的拳击赛”，拳坛传奇人物阿里在与帕金森病做斗争时如是说道
帕金森病（PD）是第二大神经系统退行性疾病，病程历时数十年。在中晚期阶段PD患者可能出现运动并发症，如姿势不稳、冻结步态、跌倒、言语功能障碍等，严重干扰患者的生活质量。“害怕孤独，但更害怕被嫌弃，每次上街看到人们异样的眼光，就感到自卑，有时甚至觉得生活一片黑暗，看不到出路。”这是来自许多PD患者内心的声音。随着老龄化加剧，预计2030年我国PD患者病例数将达到500万1，然而目前尚缺乏能够延缓或阻止疾病进展的疗法，对运动并发症的控制仍是PD临床治疗未被满足的需求之一。
2024年6月，我国自主研发的创新微球制剂——注射用罗替高汀微球，作为纳入优先审评审批程序的品种，获得国家药品监督管理局批准上市，用于PD治疗，一周一针，是全球首个治疗帕金森病的长效微球制剂，同时也更符合指南提出的“持续多巴胺能刺激（CDS）理念”。借此机会，医脉通特邀苏州大学附属第二医院刘春风教授，围绕运动并发症与CDS理念展开深入讨论，现将精彩内容整理如下，以飨读者。
专家简介
刘春风教授
苏州大学附属第二医院神经内科主任，教授，主任医师，博士生导师
苏州大学神经科学研究所所长
中华医学会神经病学分会帕金森及运动障碍病学组副组长
中国医师协会神经内科分会常务委员
江苏省医学会神经病学分会前任主任委员
江苏省医师协会睡眠专业委员会主任委员
江苏省医师协会神经内科分会候任会长
江苏卒中学会副理事长
2019年中国杰出神经内科医师
2022、2023爱思唯尔高被引学者
主要从事帕金森病、脑血管病及睡眠障碍研究
主持国家重大研发计划1项、科技部及国家自然科学基金8项、省部级课题5项，获省部级科技进步奖10项
进退维谷
运动并发症使患者和医生陷入两难局面
目前药物治疗仍是PD整个治疗过程中的主要手段，然而，随着PD病程进展，经过2-5年的“蜜月期”，由于长期以来血药浓度的波动对多巴胺受体产生脉冲式刺激，容易使患者出现运动并发症（包括运动波动和异动症两种类型）2。刘春风教授表示，在度过帕金森病治疗的“蜜月期”后，随着疾病进展和药物治疗，患者往往会出现运动并发症。这不仅影响患者的生活质量，其药物剂量的控制也同样困扰着医生。
具体来说，对于患者，PD运动并发症不仅严重损害患者的运动功能，导致跌倒和意外伤害，从而降低生活质量；同时还会导致PD患者出现抑郁、焦虑、烦躁不安、惊恐等心理症状3,4。诸如此类的负面影响，加重了PD患者对帕金森病的恐惧，部分患者因此难以完全遵医嘱，自行增加药物剂量，导致运动并发症加剧恶化。对于医生而言，最大的困扰是如何把控药物的剂量。由于临床上许多患者会同时存在运动波动和异动症，导致医生在治疗时难以平衡药物剂量与症状控制，诸如出现运动波动后增加药物剂量，又出现异动症；降低药物剂量，又出现运动波动，陷入两难局面。
综上所述，我们发现运动并发症是PD治疗的一大棘手难题，对此，《中国帕金森病治疗指南（第四版）》指出：通过提供持续性多巴胺能刺激（CDS）的药物或手段可以对运动并发症起到延缓和治疗作用5。刘教授表示，CDS理念提出至今已具有深刻影响，目前临床对于药物的选择会倾向于一些长效药物，以期达到CDS治疗理念。
破局向前
CDS理念护航，创新长效药物为PD管理带来新选择
CDS理念是以优化多巴胺能的药物代谢动力学为核心，通过作用时间长的多巴胺能药物或者改进多巴胺能药物的给药模式，从理论上提供更加持续的多巴胺能刺激。临床上有多种药物可通过不同给药方式来实现CDS。刘春风教授举例到：临床上使用左旋多巴的患者，会采取小剂量多次给药来达到持续刺激，但随着用药次数增多会降低患者的依从性；因此左旋多巴缓释剂的应用会相对更多一些，但有研究显示，左旋多巴缓释剂在中晚期后，会加重患者的异动症6。对于多巴胺受体激动剂（DAs），包括长效和长半衰期类，都可以延缓运动并发症的发生。然而目前，临床上常见的长半衰期DAs，半衰期通常在10个小时左右，难以满足患者需求7。
注射用罗替高汀作为治疗PD的首个长效微球制剂，其基于创新微球给药技术，将药物包埋于生物可降解高分子材料中，形成1-250μm的微小球状实体；以无菌注射剂形式给药后，通过扩散及高分子降解实现药物持续、缓慢、匀速的释放。其1周仅需注射1次，7天内可维持稳定的罗替高汀释放，多次肌肉注射后，稳态半衰期为56.4~175h，并可保持长期稳定的血药浓度和连续多日的持续疗效，从而真正实现CDS，为PD治疗带来了多重获益。刘春风教授指出，一方面，注射用罗替高汀微球以更长的用药周期和更平稳的释放方式真正实现了CDS理念，疗效持久稳定，有助于改善患者依从性，更利于PD的全程管理；另一方面，在中晚期患者治疗未达到理想效果时，注射用罗替高汀微球作为一款创新型长效制剂，为PD运动并发症的管理提供了新的选择。
双向奔赴
良好依从性的背后是患者对疗效、安全、便捷性的满意
《中国帕金森蓝皮书》中强调，PD作为一种神经退行性慢性疾病，病程长，患者需要长期药物治疗。用药依从性差会导致患者治疗反应不佳和疾病负担加重1。许多因素影响着患者的用药依从性，包括：1）服药持续性差。如药物剂量的增加、服药次数的增加、用药时间的严格限制等；2）服药执行度差。如药物治疗方案的复杂程度、合并症其他药物导致用药种类增加、运动并发症合并认知障碍等。这些都会给患者带来不同程度的的负担，降低患者对于口服药物的依从性。
刘春风教授指出，在临床实践中，PD患者表现出对长效非口服药物的高依从性。例如每周一次的注射用罗替高汀微球给药相较传统给药方式更为便捷且提供持续的多巴胺能刺激，在满足患者运动症状和运动并发症控制平稳的基础上，简化了治疗方案，减少了用药频率，因此大大提升了患者的治疗依从性。
值得注意的是，注射用罗替高汀微球在提升患者用药依从性的同时，兼具良好的有效性和安全性。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，对注射用罗替高汀微球治疗早期原发性帕金森病的疗效和安全性进行了评估。研究共纳入293例，1:1随机分配，147例接受罗替高汀微球治疗，146例接受安慰剂治疗，在1~4周的双盲滴定期（14~56mg/周，最多允许回调1次剂量）结束后，进入24周的双盲维持期（不允许调整剂量）治疗。
作为此项III期临床试验的参与者，刘春风教授对研究结果解读到：
1）疗效显著：在维持期24周结束时，注射用罗替高汀微球组UPDRSⅡ评分和UPDRS（Ⅱ+Ⅲ）评分的改善作用显著优于安慰剂（-8.9和-11.5，P均＜0.001）。
2）安全性良好：本品已开展的临床试验共有557例受试者接受过罗替高汀微球用药，安全耐受性良好，胃肠道反应及对体位性低血压的影响明显少于其他药物，最主要的不良事件为注射部位硬结，多为轻度，呈一过性。
参考文献：
王坚,邬剑军,常颖,等.中国帕金森疾病蓝皮书[J].中国临床神经科学,2024,32(z1):1-41.
任红丹,闫咏梅,周粉峰,等.帕金森病运动并发症的影响因素及预防研究进展[J].预防医学,2021,33(4):364-368.
李倩,薄倩澜,郝永慈,等.运动锻炼对帕金森病影响的研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2024,41(1):71-76.
万赢,刘振国.帕金森病运动并发症的防治与思考[J].中国现代神经疾病杂志,2013,13(08):663-666.
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第四版）[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(5):347-360.
丁媛媛,甘春雨,嘎鲁,等.盐酸普拉克索药剂学的研究进展[J].西北药学杂志,2024,39(3):219-224.
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