2024年3月12日，北京大学第三医院（北医三院）内分泌科魏蕊研究员/洪天配教授团队与北医三院泌尿外科/生殖医学中心男科张哲副研究员团队合作在内分泌代谢专业顶级期刊、美国糖尿病协会（ADA）官方期刊《糖尿病》（Diabetes）在线发表关于胰岛β细胞再生机制研究的最新成果。论文题目为“肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生”（Gutmicrobiota-tryptophanmetabolism-GLP-1axisparticipatesinβ-cellregenerationinducedbydapagliflozin）。
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本课题组和其他团队的研究均已证实，胰岛β细胞不表达SGLT2[3-5]，因此我们推测SGLT2抑制剂促进胰岛β细胞再生的效应可能是通过某种循环因子间接发挥作用而实现的。
本研究通过血浆代谢组学、肠道菌群宏基因组学、肠道菌群代谢组学等多组学联合分析，明确达格列净干预后，与色氨酸代谢相关的肠道菌群、菌群代谢物、血浆代谢物均发生显著改变。
随后，利用色氨酸代谢相关差异代谢物（包括L-色氨酸）分别培养小鼠肠道L细胞系和人类原代胰岛，证实L-色氨酸可分别促进胰高糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素分泌。既往研究表明，L-色氨酸可通过抑制高脂诱导的氧化应激促进胰岛β细胞自我复制和存活[6]；GLP-1可通过促进胰岛β细胞增殖、胰腺干细胞向β细胞分化、α细胞向β细胞转化等多条途径促进胰岛β细胞再生[7-9]。
考虑到L-色氨酸和GLP-1对胰岛的上述有益效应，我们推测达格列净促进胰岛β细胞再生可能与L-色氨酸和GLP-1水平升高有关。因此，本研究分别利用达格列净干预后小鼠的粪菌移植、L-色氨酸补充或达格列净干预2型糖尿病小鼠，结果证实上述干预均可升高血浆L-色氨酸、GLP-1、胰岛素或C肽水平，并增加胰岛β细胞总量，提示达格列净干预后重塑的肠道菌群、L-色氨酸、达格列净本身均可促进胰岛β细胞再生；添加GLP-1受体（GLP-1R）拮抗剂或胰腺特异性敲除Glp1r后，胰岛β细胞再生的上述效应被削弱，提示肠道菌群-色氨酸-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生的作用。
本研究揭示了SGLT2抑制剂促进胰岛β细胞再生的新机制，明确了肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴介导的肠道-胰腺对话在维持胰岛β细胞数量和功能中的重要作用，为开发药物作用新靶点、优化糖尿病治疗策略提供理论基础。
肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生模式图
北医三院内分泌科博士生姜雅菲、副教授杨进和博士生夏利为共同第一作者，内分泌科魏蕊研究员、洪天配教授和泌尿外科/生殖医学中心男科张哲副研究员为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金等课题经费的支持。
Diabetes作为美国糖尿病协会（ADA）官方期刊，在糖尿病领域具有极高影响力。魏蕊研究员/洪天配教授团队长期致力于胰岛再生和胰岛β细胞功能调控研究。近5年，在Diabetologia、Diabetes、Metabolism、Lancet子刊EBioMedicine、DiabetesMetabResRev、Cell子刊iScience等SCI期刊发表相关论著10余篇。
共同第一作者
姜雅菲
北医三院内分泌科2019级博士研究生
杨进
北医三院内分泌科副主任、副教授、硕士研究生导师
主要研究方向：糖尿病及其并发症的发病机制和临床研究
擅长糖尿病及代谢性疾病、甲状腺疾病的诊断与治疗。2018年在哈佛大学Joslin糖尿病中心进修。担任北京医学会糖尿病学分会委员兼秘书、中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员、海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会常务委员、中国老年学和老年医学学会委员及干细胞与再生医学专委会委员、中国康复医学会器官移植康复专业委员会委员、中国医药创新促进会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会委员、《中国糖尿病杂志》编委等。作为负责人承担国家自然科学基金项目3项、北京市自然科学基金1项、首都卫生发展专项项目1项等共10余项课题。以第一作者/通讯作者发表SCI论文20余篇。
夏利
北医三院内分泌科2023级博士研究生
共同通讯作者
魏蕊
北医三院内分泌科研究员、博士生导师、博士后合作导师、学术带头人后备人选
主要研究方向：胰岛再生及糖尿病治疗新靶点
担任中华医学会内分泌学分会青年委员会委员、北京医学会糖尿病学分会青年委员会委员、中国生物化学与分子生物学代谢专业分会青年副主任委员等多个学术兼职。负责国家及省部级等课题20项（包括国家自然科学基金4项、国家重点研发计划子课题2项、北京市自然科学基金3项）。以第一或通讯作者（含共同）发表学术论文53篇，其中在Diabetologia、Diabetes、Metabolism、EBioMedicine、TrsinocrinologyandMetabolism等SCI期刊发表论文32篇。获国家发明专利授权2项。荣获北京市科学技术奖、中国胰岛素分泌研究新星奖等奖励。
洪天配
北医三院内分泌科主任、教授、主任医师、博士生导师
主要研究方向：糖尿病基础与临床研究、干细胞分化研究等
担任中国医师协会内分泌代谢科医师分会候任会长、中华医学会内分泌学分会副主任委员、北京医学会糖尿病学分会（第7届）主任委员、北京医学会内分泌学分会（第7届）主任委员等。担任DiabetologyMetabolicSyndrome副主编，《中华糖尿病杂志》《中华内分泌代谢杂志》等6个期刊的副总编。牵头制订中华人民共和国卫生行业标准《糖尿病筛查和诊断》。先后负责过国家级和省部级科研课题30余项，包括国家临床重点专科建设项目1项、国家自然科学基金9项（面上项目7项、重点项目1项、重大研究计划1项）、国家重点研发计划项目1项等。在JAMA、Diabetologia、Diabetes、Metabolism、EBioMedicine等著名期刊发表SCI论文100余篇，中文核心期刊发表论文400余篇。获国之名医-卓越建树奖等荣誉。
张哲
北医三院泌尿外科/生殖医学中心男科副研究员、主治医师、博士生导师
主要研究方向：男性不育相关的临床和基础研究工作
研究项目陆续获得国家自然科学基金面上项目（源于临床实践的科学问题探索研究专项）及青年项目、北京市自然科学基金面上项目及青年项目、国家重点研发计划项目子课题等多项基金资助。研究成果以第一或通讯作者（含共同）在Gut、Microbiome、Elife、SciChinaLifeSci、FertilityandSterility等杂志发表SCI论文20余篇，获批国家发明专利3项，获得AmericanSocietyofAndrologyLalorFoundationInternationalTravelAward、华夏医学科技奖二等奖、教育部科学技术进步奖二等奖、妇幼健康科学技术奖（自然科学奖）一等奖、北京医学科技奖二等奖等奖励。
参考文献
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